你好，我是王立铭。2019年3月6日，第一期《巡山报告》和你见面了。这一期《巡山报告》的主题是艾滋病。
1. 究竟发生了什么？
就在2019年3月5日，英国剑桥大学的生物学家Ravindra Gupta宣称，他带领的团队亲手创造了人类历史上第二例艾滋病被彻底治愈的患者——“伦敦病人”。
他们的研究论文也于同日正式发表在英国的《自然》杂志。
这位患者的命运，完完全全可以用“因祸得福”来描述。
他先后罹患艾滋病和晚期血癌（霍奇金氏淋巴瘤）。前者会大规模破坏他身体内的免疫系统，让他失去对各种入侵病原体的抵抗能力，任何一点轻微的细菌或病毒感染都可能丧命。而后者则让他体内的淋巴细胞开始不受控制地疯狂繁殖，并且开始入侵并破坏其他身体器官。
我必须得说，两种疾病其实都不能说是致命的绝症。在不断迭代的鸡尾酒疗法的帮助下，艾滋病患者体内的艾滋病毒可以得到有效控制，患者的生活质量和寿命几乎和正常人无异。而霍奇金氏淋巴瘤也有多种成熟的有效疗法，相当比例的患者可以得到彻底治愈（李开复就是一个著名的例子）。
但是无论如何，身患两种严重疾病仍然是对患者健康的重大打击。
但恰恰是这两种共存的疾病，让“伦敦病人”重获新生。
为了治愈他的霍奇金氏淋巴瘤，医生们决定采用造血干细胞移植的方案：首先用药物清扫了患者体内的淋巴细胞，这一方面是为了彻底杀死癌变的淋巴细胞，一方面也是为了防止在干细胞移植之后出现排异反应。然后，再给患者移植配型合适的造血干细胞。
造血干细胞移植是治疗血液系统癌症的常见操作，相当于给它换一套健康好用的免疫系统。相信你在新闻上经常会看到类似的消息，我就不再详细展开了。
但是，在寻找骨髓捐献者的时候，医生们设置了一个特殊的目标。他们要的是不光配型合适，而且还天然携带CCR5-delta32基因变异的捐献者。
这是因为人们早已知道，有少部分人（特别是北欧人群）携带这种特别的基因变异，而这些人对艾滋病毒的入侵有极强的免疫力。一个强有力的证据就是，截至目前（2019年3月），携带CCR5-delta32基因变异，但又患上艾滋病的案例，全世界范围内报道过的就只有区区几例。
因此，通过给“伦敦病人”移植功能正常，同时又对艾滋病毒免疫的造血干细胞，医生们一石二鸟地治愈了他罹患的两种严重疾病。自2017年9月至今（2019年3月），这位患者已经停止使用艾滋病药物，一直到现在（2019年3月）都没有病毒活动、疾病复发的迹象。
因此，尽管仍然需要更长时间的监测来判断这位患者的情况，我们已经有理由乐观地预测，人类又一次彻底治愈了艾滋病。
2.为什么要说“又”？既然不是第一，那还有什么特殊意义么？
这是因为12年前，人类第一次彻底治愈了一名艾滋病患者——被称作“柏林病人”的美国人蒂莫西•布朗（Timothy Brown）。和“伦敦病人”的情形非常类似，布朗在德国柏林留学工作期间，先后患上了艾滋病和血癌（急性髓系白血病），也同样“因祸得福”地移植了携带CCR5-delta32基因变异的造血干细胞，他的两种疾病也被同时成功治愈。
布朗仍然健在，并积极投身人类抗击艾滋病的公益活动当中。
但是请注意，即便已经有先例在前，“伦敦病人”的第二次成功仍然是一个极其鼓舞人心的案例。
为什么？
一个简单的原因是，孤证不立。
“柏林病人”的案例固然石破天惊，但是毕竟在此之后十多年时间里，医学界再也未能成功重复这套治疗方案。所以我们很难斩钉截铁地说，“柏林病人”的痊愈，唯一或者首要的因素，就一定是那些携带CCR5-delta32基因变异的造血干细胞。
毕竟在复杂的医疗操作中，确实也隐藏着各种各样匪夷所思的可能性。说不定布朗本人的某些特别的身体条件帮助了他的痊愈呢？说不定在整个手术流程中，哪一个无人注意的操作细节其实至关重要呢？
但如果说一次成功也许是神话，那两次成功就很可能是科学了。
有了“伦敦病人”的再一次成功，我们有更充分的理由相信这套治疗方案确实有效，并且值得生物医学界更深入、更系统的研究，以期把它推广到更广大的艾滋病患者群体当中。毕竟，艾滋病固然在医学上已经不是索命绝症，但是患者仍然需要长期服药并监控病毒的活动性，这对患者本人的生活、患者的家庭和工作，乃至整个公共卫生系统都仍然是沉重的负担。
除此之外，“伦敦病人”的案例里医生们还采取了一些和“柏林病人”不太一样的治疗技术，可能更温和、更能保护患者的健康，这里不再展开。
对于今天全世界3700万艾滋病患者来说，“柏林病人”和“伦敦病人”的先后成功，是远方地平线露出的一缕晨曦。对已经死于艾滋病的接近4000万患者来说，这个消息也许能部分地告慰他们逝去的生命。
3. 这种治疗方法能直接大范围推广么？
尽管鼓舞人心，但是我必须得说，“柏林病人”和“伦敦病人”的治疗方案不太可能照搬到一般艾滋病患者身上。
一个细节不知道你注意到没有，不管是“柏林病人”还是“伦敦病人”，都是在患上血癌（急性髓系白血病和霍奇金氏淋巴瘤）之后，才接受造血干细胞移植的。那一个自然的问题就是，既然移植携带CCR5-delta32基因变异的造血干细胞确实可能治愈艾滋病，他们的医生为什么不在第一时间就这么做？他们干吗非要等到患者得了血癌才动手？
这就涉及到医学实践和临床试验伦理的一个基本原则了：
患者利益至上。
说得更直白点，一种临床治疗方案必须首先保证患者的利益，为患者本人的健康和生命负责。其他所有的目标，不管（这种治疗方案可能）拯救多少人类个体，能带来多大的商业价值，还是在科学探索上有多大的概念性突破，都必须往后放。
不管是“柏林病人”还是“伦敦病人”，在他们仅患有艾滋病的时候，因为成熟的鸡尾酒疗法已经完全可以保证他们的健康、生活质量乃至寿命，医生们不管有再正当的科学或者公益方面的动机，都不应该，也不可以在他们身上尝试干细胞移植疗法。这种疗法的附加收益有限——因为艾滋病本来就可控，但是带来的风险却相当大——干细胞移植手术可能会导致严重感染、排异反应，甚至其他癌症。
但是在两位患者又患上血癌之后，收益和风险评估的天平发生了逆转。
在此时，为了治疗他们的癌症，特别是当其他方案都不太有用的时候，造血干细胞移植就成了一个可以接受的选项。而既然已经决定做造血干细胞移植，那么顺手选择某个配型合适，同时又携带CCR5-delta32基因变异的捐献者，就成了顺理成章的好事。它并不增加任何新的风险（反正都要做干细胞移植），同时又显著地增加了患者的收益（顺便治愈艾滋病），当然就成了合理的选择。
这就是我说两位患者“因祸得福”的深层逻辑。因为只有在这种病上加病的情境下，医生们才能放手一搏，用一种原本看起来过于激进的方法，一举治疗两种严重疾病。
那么反过来说，对于大多数艾滋病患者来说，对于艾滋病医生来说，鸡尾酒疗法是安全又有效的治疗方案，没有任何必要性在这个阶段模仿“柏林病人”和“伦敦病人”。
4. 既然如此，大家岂不是白高兴一场？
当然不是。
“柏林病人”和“伦敦病人”的治疗方案没法直接照搬，但是这种治疗方案的逻辑却可以深入分析。
我们先退回一步，解答一个问题：
为什么移植了携带CCR5-delta32基因变异的骨髓干细胞就可以治愈艾滋病？
或者说，为什么那些携带CCR5-delta32基因变异的人，天生就对艾滋病免疫？
这是因为，艾滋病毒在进入人体之后，需要通过一个名叫CD4的蛋白质分子“路标”精确地找到人体当中的某一类免疫细胞，进入这些细胞，疯狂自我复制，最终导致人体免疫细胞的死亡和人体免疫机能的重大缺陷。但是请注意，艾滋病毒进入免疫细胞的过程中，除了需要CD4“指路”，还需要另一个蛋白质分子帮忙“开门”才行。这个负责开门的分子，主要是CCR5（在某些场合也可以被CXCR4所代替。顺便说一句，那些携带CCR5-delta32基因变异同时又感染艾滋病的少数案例中，病毒可能就是通过CXCR4进入人体免疫细胞的）。
这也就意味着，如果人体携带CCR5基因的遗传缺陷，那么艾滋病毒进入人体之后，根本无法入侵免疫细胞，让人患病。
更妙的是，就像我在前面所说的那样，人群当中就存在CCR5的天然遗传变异：CCR5-delta32基因变异。而且这些人看起来也并没有什么严重的健康问题（近年来有报道指出这种基因变异可能会影响人体的某些免疫机能等）。
也就是说，在患者自身的免疫细胞内引入CCR5-delta32基因变异，可以在不影响患者健康的条件下，起到治疗甚至是彻底治愈艾滋病的效果。这个办法绕过了繁琐、危险，而且存在不确定性的造血干细胞移植，至少在理论上存在更大范围的普适性。
特别是在最近二三十年，一类名为“基因编辑”的技术风起云涌，赋予了人类精确操纵人类基因特定位点和特定序列的能力。利用基因编辑技术修改CCR5基因，治疗艾滋病，就具备了技术上的可行性。
在2014年，美国圣加蒙公司（Sangamo Therapeutics）主导的早期临床试验中，医生们抽取了12名艾滋病患者体内的淋巴细胞，利用基因编辑技术破坏其中的CCR5基因，再将这些细胞重新输回患者体内。医生们发现，患者们体内的艾滋病毒的数量下降，而免疫细胞的数量显著提高，显示这项研究取得了初步的成功。这项临床研究正在持续开展，在未来（2019年之后的）几年，我们将会看到更多的临床数据。
在此之外，基因编辑技术的快速发展，特别是近几年来出现的CRISPR-Cas9技术，将有可能进一步推动这个治疗方向的升级。也许在不久的将来，这个方向将可能在更多的患者身上，重复“柏林病人”和“伦敦病人”的奇迹。
而且，这项技术的应用场景绝不仅仅是艾滋病一种疾病。许多人类疾病都和某个或者某几个特定基因有关：许多病原体进入人体细胞需要类似CD4/CCR5基因的“帮助”；许多先天性遗传病患者存在某个基因的缺陷；甚至许多家族性的慢性疾病也都和数个基因的变异有密切关系。定点编辑和修改基因的技术，也有可能帮助到这些人。
5. 除了开心和希望，有什么需要我们担心甚至警惕的么？
有。
我必须提醒你，利用基因编辑技术修改人类基因，不光能治疗某种特定疾病，甚至都不光是能用来治疗疾病。它是一项处在历史和科幻边缘，甚至可能彻底改变人类的革命性技术。
就拿治疗艾滋病这个目标作例子来说明一下，这项技术如果再向前一步，可能会导致什么难以预料的严重后果？
在上面提到的临床试验中，编辑修改艾滋病患者体内的CCR5基因，是在患者的一部分身体细胞（淋巴细胞）上完成的。因为免疫细胞的寿命有限，这项操作将很难彻底治愈艾滋病。患者大概率需要定期接受这项操作，才能做到长期对抗艾滋病。同时，对患者身体细胞进行的基因操作，也不会遗传给后代（因为患者的精子或卵细胞并未被修改）。
基于这些局限，当然会有人想象一种更激进的措施：如果直接修改人类生殖细胞，让新生婴儿天生就没有CCR5基因，结果会如何呢？
你也许已经想到了。这种可能性已经成为现实了。
这就是2018年年底，中国科学家贺建奎进行的疯狂试验。在他一手操纵下，人类历史上最早的两位基因编辑女婴，已经诞生在这个世界上。贺建奎宣称，他在试管婴儿过程中就编辑破坏了两位婴儿的CCR5基因，因此，两个孩子可能天生就对艾滋病毒有抵抗力，并且这种抵抗力还可以代代相传。
我必须强调，从治疗患者到操纵无病的婴儿，从编辑身体细胞的基因到编辑整个人类胚胎的基因，这一步推进是非常危险的。
请回忆一下我们讨论过的“患者利益至上”原则。对于这两位人类女婴而言，基因编辑不会给她们带来任何健康收益（有更好更安全的办法保证她们不会从父母那里传染艾滋病），却会给她们带来难以预测的健康风险（包括基因编辑的所谓“脱靶”效应、CCR5基因可能存在其他重要生理功能，等等）。
绝不应该对她们进行这样的低收益、高风险操作——不管这项操作有多少潜在的科学、公益，或者商业价值。
与此同时，贺建奎的试验也开启了一个危险的先例——对人类生殖细胞进行基因操作，人为地、永久性地改变人类群体的遗传物质。
基因编辑婴儿可能将人为编辑过的基因传递给自己的子孙后代。放眼未来，这项操作如果当真大规模进入人类世界，将对人类的基因多样性、人类的个体选择权，乃至人类的社会结构和生活方式构成重大挑战。面对这些后果，我们还远远没有做好准备——不管是法律上的、道德上的、经济上的，还是世界观上的准备。
一个现实的方案是，在这一切成熟之前，我们需要将基因编辑技术的应用，局限在一个可控范围内：治疗特定的高危疾病、只能用于身体而非生殖细胞，等等。