首款脂肪肝靶向藥獲批，「重磅炸彈」撞線百億美元市場

2024年3月20日 am7:34 • 財經與經濟

繼降糖、減重之後，又一幾乎“無藥可救”的代謝病迎來首款新藥獲批。

近年來，患脂肪肝這一“富貴病”的人群愈發廣泛，四個成年人中可能就有一個受脂肪肝困擾。其中，發展成為非酒精性脂肪肝炎（NASH，後更名為代謝相關脂肪肝炎，縮寫為MASH）的患者，時常伴隨著肝纖維化，若得不到有效幹預，可能發展成為肝硬化、肝臟腫瘤等嚴重疾病。

然而，如此常見的疾病，既往FDA卻未批准一款藥物用於非酒精性脂肪肝。

病人多、藥少，MASH這一新藥開發的藍海，吸引了禮來、諾和諾德、阿斯利康、默沙東等跨國巨頭入局，但這個“研發黑洞”既往已有不下20條管線研發失敗。直到3月15日凌晨（北京時間），FDA批准了生物醫藥公司Madrigal開發的口服小分子藥物Resmetirom，成為全球首款可用於治療有肝纖維化的成人MASH患者。

Resmetirom的獲批在業內引發熱烈反響：“劃時代”、“里程碑”、“相當於20年前的拉米夫定（暢銷藥）治療慢性乙肝” 、“意義堪比PD-1”等評價不絕於耳。這款first-in-class藥物三期臨床數據顯示：超過80%的患者達到肝纖維化逆轉或無進展，有望成為MASH的基礎標準療法。

據介紹，Madrigal為該創新藥的定價為每年47400美元（摺合人民幣約33.7萬元），目前約有31.5萬名MASH患者且出現二三期肝纖維化的美國患者正在接受治療。根據弗若斯特沙利文報告，2020年全球和中國的MASH患者人數分別為3.5億人、3870萬人，存在巨大的臨床缺口。

如今，司美格魯肽、替爾泊肽等減肥神藥，被認為是治療NASH的潛力選手；特別是二期臨床的表現優異，強化著“GLP-1顛覆MASH市場”的預期。不過司美格魯肽治療NASH的三期臨床試驗預計2029年完成，禮來、BI上月剛剛公佈二期臨床數據，距離獲批仍需幾年時間。因此，抓住一枝獨秀的窗口期，快速實現商業轉化，正是Madrigal的當務之急。

Madrigal也早早做好了商業化的準備。早在2023年9月Madrigal向FDA提交新藥上市申請時，便邀請了履歷豐富、曾在賽諾菲領導百億美元級單抗藥品商業化的Bill Sibold作為新任CEO，並在一年時間內自建了商業化團隊，Resmetirom在4月即將開始銷售。

根據Evaluate 預計，到 2028 年Madrigal 的藥物銷售額將達到21億美元，成就新的十億美元“重磅炸彈”。

首款脂肪肝靶向藥獲批，「重磅炸彈」撞線百億美元市場插图1

Madrigal股價走勢

01.攻破NSHA研發黑洞，R藥潛力早現

代謝相關性脂肪肝炎，顧名思義，這類脂肪肝病與高血壓、血脂異常、2型糖尿病、胰島素抵抗等代謝疾病息息相關，受上次適應症困擾的患者需警惕發展成MASH的可能性。此前英國權威期刊GUT薈萃分析指出：中國2型糖尿病患者中，MASH的發病率達到52.56%。

這樣一種困擾人類的常見病，為什麼新藥開發如此困難，以致於研發40年才有一款新藥獲FDA批准？

首先，因為MASH是一種致病機制複雜的慢性代謝病，受多種風險因素、細胞類型和組織器官平行作用而致病，肝部又是代謝中樞，靶向其中一個通路或靶點或不足以產生療效。同時，實驗動物模型也難以完全類比人類NASH病理特點，給新藥研發增加了難度。

再者，FDA對脂肪肝炎緩解的臨床終點認定非常嚴格，三期臨床需要通過肝穿刺活組織進行病理學評價，以判斷是否MASH緩解、或肝纖維化改善；“肝穿刺”（存在出血風險）也增加了臨床試驗受試者的招募難度。

新藥開發難，老藥新用又何如？事實上，大家耳熟能詳、用於代謝疾病的藥物，如二甲雙胍、熊去氧膽酸、他汀類藥物和水飛薊素在MASH患者中都未發現有顯著的肝組織學獲益，因此不被推薦用於治療MASH。

本次獲FDA批准的Resmetirom也經歷了漫長的開發過程，自2002年前後就啟動臨床前的靶點和分子研究，到2011年開始臨床一期試驗，再到2022年公佈臨床三期試驗的積極效果，僅臨床試驗就歷時11年之久。

不過，市場也給予了成功堅守者以回報，2022年12月Resmetirom臨床數據公佈次日，Madrigal股價暴漲268%，市值超過40億美元；利多消息甚至拉動了國內同靶點開發藥企歌禮藥業股價也暴漲50%。而R藥獲批後，3月16日收盤這一biotech市值已達到53.8億美元。

Resmetirom針對MASH的三期臨床，招募了1000多例患者。數據表明：50%的患者達到NASH緩解或纖維化改善，超過70%的患者肝臟脂肪含量下降超過30%，超過80%的患者達到纖維化逆轉或者無進展。

首款脂肪肝靶向藥獲批，「重磅炸彈」撞線百億美元市場插图3

圖源：Madrigal公司資料

特別在“肝纖維化改善且MASH不惡化”這一主要終點的數據實現上，Resmetirom的表現也超出預期。畢竟，在國內有一些保肝藥物能夠治療肝臟炎症，但並不能改善肝臟脂肪的沉積和肝纖維化。可以說，這款“fisrt-in-class”藥物的臨床和商業潛力，早在兩年前數據公佈時，已被業內廣泛關注。

多方分析人士對這款MASH靶向特效藥的銷售額給出樂觀預判：Evercore ISI分析師估計，到2030年，Rezdiffra的全球銷售額可能達到約26億美元，峰值時可能達到55億美元。與前述Evaluate的“2028年銷售額達21億美元”的預估數據也比較接近。

02.司美格魯肽等“踢館者”，進展如何

MASH這一百億美元藍海，儘管既往少有新藥選手成功“撞線”，但前僕後繼者不計其數。據方正證券統計，全球有超過500個MASH新藥專案在研，其中處於臨床試驗開發階段的藥物管線超過200個。

其中，因減肥療效而出圈的“代謝神藥”司美格魯肽、替爾泊肽等GLP-1藥物，被認為是有可能改寫MASH市場的“黑馬”。

如前所述，MASH的發病進展與2型糖尿病、肥胖等息息相關，在以往沒有特效藥的情況下，通過飲食和運動鍛鍊管理體重，是幹預脂肪性肝炎的基石。研究表明，減重10%以上者脂肪性肝炎改善率高達90%，這也意味著，隨著司美格魯肽等藥物的推廣，肥胖超重人群的數量可能會得到有效控制，MASH患病人群增長有可能也被抑制。

除此之外，司美格魯肽、替爾泊肽及默沙東的在研藥物MK-6024等GLP-1類藥物的臨床試驗也正在開發過程中。

其中，已攬金百億美元的司美格魯肽，針對MASH的臨床試驗已經進展到三期。此前已揭盲的二期臨床數據顯示：接受高劑量0.4mg治療的患者，58.9%患者的MASH消除且肝纖維化沒有進展，遠高於安慰劑組。不過，在肝纖維化分期的改善方面，司美格魯肽與安慰劑組差異不顯著。據瞭解，其三期臨床試驗正在開展中，預計2029年完成。

另一款GLP-1賽道的重量級選手，來自禮來的替爾泊肽，在MASH治療的臨床實驗中，展現出更強效果：接受高劑量替爾泊肽治療的患者中，73.9%達到MASH消除且肝纖維化沒有進展；且超過80%的患者的肝臟脂肪變性減少率達到70%或更高。

替爾泊肽MASH試驗數據公佈後，禮來股價上漲，同時其它從事MASH藥物研發的企業股價應聲下跌。

除了GLP-1的單一藥物治療，該領域另一實力派選手Akero Therapeutics研究了在研藥物EFX（Efruxifermin）與GLP-1藥物的聯用，發現在減緩脂肪肝變性、降低肝損傷或肝纖維化、及更好的血糖控制上，聯用效果優於司美格魯肽單藥。隨著相關藥物的臨床開發及審評上市，多藥聯用治療MASH或也是未來重要方向。

現階段，國內佈局MASH新藥研發的企業有30多家，其中進入臨床階段的管線超過20條，其中，眾生瑞創和藥明康德聯合開發的新藥、正大天晴的在研管線已經推進到臨床三期；東陽光藥、歌禮制藥處於臨床二期。另外，派格生物、先為達生物等GLP-1研發企業也已涉足MASH賽道。

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