全球藥企的圍追堵截，百億美金靶點巨變時刻

一場圍繞百億美元市場爭奪戰，難度正在不斷升級。

在過去近十年時間裡，五款CDK4/6抑制劑被批准上市用於乳腺癌治療，累計帶來了超百億美元的收入。

然而，這些重磅炸彈藥物也並非完美，它們都或多或少有一些缺點。比如，不少患者會出現的原發或者繼發性耐藥問題；再比如，中性粒細胞減少、骨髓抑制等副作用。

這，也成為了後來者的突破口。

最新的入局者是百濟神州。11月21日，百濟神州牽手昂勝醫藥，拿下後者在研口服CDK2抑制劑ETX-197的全球獨家權益。

百濟神州之外，銳格醫藥、石藥集團等國內玩家也正在佈局，希望通過研發效果更好、更安全的下一代CDK抑制劑，以此在CDK抑制劑的百億美元市場中佔據一席之地。

不過，BIC藥物的研發難度，並不會比FIC藥物低太多。

事實上，早在十多年前，海外藥企就曾試著研發更好的CDK抑制劑，但最終卻是無人生還。在這誘人的百億美金市場機會背後，風險控制也需要得到重視。

/ 01 / 來自百億美金市場的誘惑

不少人可能不曾瞭解過CDK2抑制劑，但對於CDK4/6抑制劑，大部分人應該並不陌生。

事實上，CDK2與CDK4/6同屬細胞週期蛋白依賴性激酵素（CDK）家族，能夠參與調控細胞分裂週期。正常細胞的惡性轉化始於混亂的細胞增殖，這正是由於細胞週期失調而發生的。所以理論上，通過調控CDK家族，也能夠控制腫瘤的增殖。

這也使得CDK抑制劑在腫瘤治療領域，尤其是乳腺癌治療領域的地位舉足輕重。

最早成藥的CDK4/6抑制劑便是最好的例子。2015年2月，由輝瑞研發的首款CDK4/6抑制劑哌柏西利在美國獲批上市，用於治療HR+/HER2-的局部晚期或轉移性乳腺癌。

眾所周知，乳腺癌患者眾多，2020年全球新增乳腺癌患者超230萬人，成為全球第一大癌種。基於龐大的患者規模，哌柏西利的銷售規模也頗為可觀。

2016年，哌柏西利上市首個完整年度的銷售額就已經達到21.35億美元，成為一款當之無愧的重磅炸彈藥物。此後，禮來、諾華、勃林殷格翰、恆瑞醫藥的CDK4/6抑制劑陸續獲批上市。

2022年，僅輝瑞、諾華、禮來三家CDK4/6抑制劑，銷售總額就已達88億美元。

基於CDK4/6抑制劑在乳腺癌領域的成功商業表現，Nature Reviews Drug Discovery預計，到2029年，CDK4/6抑制劑預計將貢獻200億美元，佔乳腺癌藥物銷售市場份額的42%。

龐大的市場規模，吸引了眾多藥企入局。國內方面，據不完全統計，目前包括正大天晴、貝達藥業等在內，已有40多家藥企佈局了CDK4/6抑制劑。這意味著，儘管CDK4/6抑制劑市場規模可觀，但市場競爭也將相當激烈。

並且，今年1月10日，哌柏西利專利到期後，仿製藥已經登場。眼下，CDK4/6抑制劑賽道儼然已經成為一片紅海。

即便如此，CDK抑制劑賽道潛在的突破口，仍吸引著不少後來者佈局。

/ 02 / 下一代CDK抑制劑的機會

正如前文所說，已經上市的CDK4/6抑制劑並非完美，它們都或多或少有一些缺點。

首先，困擾CDK4/6抑制劑的一個問題就在於毒性問題。

目前，CDK4/6抑制劑最常見的不良反應是中性粒細胞減少，哌柏西利和瑞波西利出現比例最高，3-4級中性粒細胞減少的比例為60%-66%。

此外，骨髓抑制也是CDK4/6抑制劑最常見的毒性反應，在服用哌柏西利或瑞波西利的女性中出現率高達 80%，在服用阿貝西利時出現率則高達50%。

這些不良反應限制了CDK4/6的給藥劑量，也在一定程度上影響了CDK4/6抑制劑的臨床應用。

基於此，如果藥企能研發出具備更好安全性的下一代CDK抑制劑，將會成為其在CDK賽道競爭中後來居上的有利武器。

問題解決的關鍵或許在於CDK6，在試驗中僅阻斷CDK4且不阻斷CDK6的藥物展示出了更好的安全性。

輝瑞研發的PF-07220060就是這樣一個例子。PF-07220060是高選擇性CDK4抑制劑，其對CDK4的選擇性高於CDK6，在試驗中發現其導致的中性粒細胞減少症較少，因此可以使用更高的劑量來達到耐受藥物濃度。

臨床前腫瘤模型也表明，PF-07220060能有效抑制CDK4/6抑制劑和內分泌治療耐藥模型中的腫瘤生長。

不過，對於想要在CDK賽道實現奇襲的藥企來說，僅依靠一款產品CDK4抑制劑與CDK4/6搶市場似乎不夠穩妥。

在這一背景下，如果將CDK4與CDK家族中其他靶點組合，或許能夠讓後來者擁有更大的確定性。

/ 03 / 以管線矩陣應戰

CDK家族龐大，目前已報道有20個不同的家族亞型，依據其功能的不同，CDK又可以分為兩類。

一類CDK參與細胞週期調控，比如CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；另一類CDK參與轉錄調節，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。

其中，不少家族成員都屬於有潛力的成藥靶點。比如，CDK2就引起了輝瑞、Incyte、百濟神州等諸多藥企的關注。

核心在於，CDK2有潛力解決CDK4/6耐藥的問題。

大家都知道，儘管CDK4/6抑制劑為HR陽性乳腺癌患者的疾病控制帶來了極大的改善療效，但遺憾的是，並不是所有患者對於CDK4/6抑制劑都有回應。

研究發現，CDK4/6抑制劑一線治療無論聯合芳香化酵素抑制劑還是氟維司群，都有15%-20%的患者會出現原發性耐藥，並且在CDK4/6應用後期基本上都會出現繼發性耐藥。產生耐藥後，患者可採取的治療相當有限。

如果能夠研發出克服耐藥性的CDK抑制劑，滿足患者迫切的治療需求，無疑會後來者提供極大的市場競爭力。眼下，CDK4/6耐藥的突破口似乎已經出現。

研究發現，在CDK4被抑制後，CDK2將接管起作用並促進癌細胞增殖。這些癌細胞不僅會繼續生長，還會對之前的CDK抑制劑治療產生耐藥。這也就意味著，CDK2是CDK4/6耐藥的機制之一。

關於這一點，也得到了初步的驗證。

在臨床試驗中，接受過2線CDK4/6i+內分泌單藥治療的16名轉移性乳腺癌患者，在經過輝瑞研發的CDK2選擇性抑制劑PF-07104091治療後後，有3名患者達到部分緩解和6名患者達到疾病穩定。初步來看，PF-07104091針對CDK4/6抑制劑耐藥後的HR+/HER2-乳腺癌患者具有良好療效。

這意味著，當CDK2與CDK4/6聯用，或許能夠解決耐藥問題。這也從側面反映出，要想在CDK領域掘金，可能需要佈局一系列的組合管線，才能構建更具競爭力的護城河。

除了CDK2，針對CDK1、CDK7、CDK8的研究也在進行中，只是相對來說都處於早期。藥企們仍然在尋找更強效、更安全的下一代CDK抑制劑。

/ 04 / 頗具考驗的升級

面對著CDK抑制劑百億美金的市場誘惑，已經有不少海內外藥企蠢蠢欲動。

眼下，圍繞著CDK2以及CDK4/6佈局的藥企已經不在少數。國內，辰欣藥業、石藥集團、齊魯製藥、銳格醫藥、同源康醫藥等都在針對CDK2/4/6抑制劑展開臨床試驗。

海外方面，輝瑞的研發速度最快，在今年的ASCO大會上，輝瑞已經公佈了其候選藥物PF-07104091的1/2a期臨床數據，並且正在進行一項為期三年的研究。此外，Incyte的INCB123667、Blueprint的BLU-222等CDK2抑制劑也都處於臨床研究中。

這也意味著，圍繞著新一代CDK抑制劑的競速賽已然開始。

不過，對於參與其中的藥企來說，想要成功打造升級版CDK抑制劑，從百億美金市場中分一杯羹也並不容易。

從過往的經歷來看，下一代CDK抑制劑面臨的研發挑戰更為艱鉅。早在1990年，CDK2抑制劑的研發就已經進入了臨床階段，但目前為止，尚未有一款CDK2抑制劑獲批上市。

相對於CDK4/6，CDK2抑制劑研發緩慢的部分原因在於，CDK2早期候選化合物的脫靶效應。因為，CDK2與CDK1具有相同的受體“口袋”，這就導致CDK2抑制劑很容易誤傷到CDK1。

而CDK1是一種必需的蛋白質。如果CDK2藥物意外地填充了CDK1的口袋，可能會阻止腸道細胞複製並導致胃腸道問題，還有可能阻止血細胞的複製並降低身體抵抗疾病的能力。

由於這種安全性問題的存在，過去針對 CDK2抑制劑嘗試非常有限，並且均未取得成功。

當然，如今藥企們也正在針對這一問題做出改進。拿昂勝醫藥來說，其Kinetic Ensemble平臺結合了計算方法，能夠用於預測“口袋”的人工智慧模型，以及識別非明顯結合位點的實驗技術。被百濟神州看中的CDK2抑制劑ETX-197，便是在這一平臺下研發出來的。

不過，當下大部分下一代CDK藥物仍然處於早期臨床階段，最終藥物能否走到成功的終點，尚未可知。

眼下，擺在CDK抑制劑玩家面前的，仍然是一個巨大的市場誘惑與一個前途未知的未來。