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疫苗:一针疫苗消灭癌症

新冠疫情持续了两年多,带给全球的动荡超乎所有人的想象。但对抗病毒的过程,也为今后涌现一些好事儿打下了基础。

比如,癌症的治疗突破就大大受益于新冠疫苗的开发和生产。最快在 5 – 10 年内,我们就会看到这样的场景:有些癌症的治疗就像打针一样,注射几次后就能痊愈;还有些癌症,为了防止它出现,在年轻的时候接种好疫苗,今后就再也不会得。

今天的《科技参考》,我们就来介绍介绍如何用疫苗的方式来消灭癌症。

 

癌症疫苗

不严格地说,其实今天就已经存在大规模上市的癌症疫苗了。

比如预防宫颈癌的 HPV 疫苗。这个疫苗是预防人感染乳头瘤病毒(HPV)的,而这个病毒又是 80% 的患宫颈癌女性的发病原因。所以预防了这个病毒,就相当于预防了 80% 的宫颈癌。

同样的道理,超过一半的肝癌是由于乙肝病毒长期感染而引发的。所以接种乙肝疫苗也相当于预防肝癌了。

当然,这些所谓的癌症疫苗,在概念上界定得并不严格,只是因为某一个病毒和某一类癌症存在高相关性,所以预防那个病毒就相当于预防了那种癌症,于是把那些疫苗叫做癌症疫苗。

严格意义上的癌症疫苗,应该是只针对癌细胞本身的。大致原理就是,利用癌细胞表面特有的标记,准确的说法叫“抗原”,以适当的方式刺激身体的免疫系统,然后调动免疫大军直接杀死癌细胞。

癌症之所以难以治愈,是因为只要剩下很少的几个已经发展到晚期的癌细胞没有被杀死,它们就会在几个月到一两年后,突破各种膜和壁的边界,四处繁殖。

而当一个人被诊断患上癌症的时候,目前只能大致确定肿瘤的原发地和大致的转移地。如果想细化到每一个癌细胞都在哪个地方,那是做不到的。所以,晚期癌症复发的概率很高。

而使用疫苗的方法治疗癌症,就可以彻底解决这个漏洞,也就是能不放过任何一个癌变的细胞。因为这个方法利用的是人体的免疫系统。免疫细胞在身体的任何位置都存在,所以不管任何位置有癌细胞出现,它们都可以识别并吃掉癌细胞。

免疫系统是如何杀灭癌细胞的?免疫系统杀灭癌细胞的具体过程是这样的:

当人体自身的细胞癌变后,清除这些“坏分子”的过程一般是先经历非特异性免疫,然后再叠加特异性免疫。

人出生的时候,免疫系统就有一个白名单,写的都是正常人体组织的特征,这些是不能攻击的。凡是不在白名单里的,统统清除。这就是非特异性免疫。谁来执行清除动作呢?巨噬细胞、树突细胞或者自然杀伤细胞。怎么清除呢?就是张开大嘴吃下坏分子。

大部分细菌和第一波病毒的入侵,就是靠这个非特异性机制抵御的。但巨噬细胞和树突细胞没法直接清除癌细胞,一是因为认不出癌细胞是不是坏分子,二是癌细胞体积太大,吞不下去。

怎么办呢?要靠自然杀伤细胞。当自然杀伤细胞发现了变异的癌细胞后,会释放穿孔素和各种蛋白质酶,把癌细胞弄破、溶解成碎片。接着,这些碎片就能被巨噬细胞和树突细胞吞掉了。

而且,巨噬细胞和树突细胞吞掉坏分子后,还会把坏分子表面特征记录下来,传递给一个情报员——辅助 T 细胞,这个情报员还会把坏分子的特征通知给另外几种免疫细胞,包括 T 细胞、B 细胞和浆细胞。

这次通风报信之后,就会产生下一波免疫防御。这次的免疫就叫“特异性免疫”了。也就是,收到消息的 T 细胞、B 细胞、浆细胞,只抓通缉令里的坏分子,其他的一律不管。由于这次的通风报信会持续很久,所以后一波特异性免疫的攻击效果就会决定最终的治疗效果。

这个过程和我们在新冠疫情里听到的疫苗的工作原理很像。但为什么针对癌症的疫苗没有广泛出现呢?因为病毒和被病毒感染后的人体细胞,表面特征和正常细胞的差异非常显著;而癌细胞和正常细胞的表面,几乎长得一模一样。

典型的癌细胞,是已经积累了很多轮突变的不正常细胞,但这些基因突变和突变后对应的蛋白质很多都集中在细胞内部。突变后的蛋白质的确会把本来该按正常规则分裂和凋亡的细胞弄得不再正常,于是就会疯狂复制,但和疯狂复制相关的蛋白质一般都聚集在细胞内部。在表面上是很难看出来的。只从表面蛋白质的特征看,癌细胞和正常细胞的差异很小。这也是针对癌症的疫苗没有广泛出现的重要原因。

不过随着技术的发展,尽管差异很小,科学家们还是找到了一些带有共性的表面差异,并且利用这些信息做成了疫苗。比如说,十多年前被批准上市的、用于治疗晚期前列腺癌的 Provenge,针对的就是癌变后的前列腺细胞表面一种叫作 PAP(前列腺酸性磷酸酶)的蛋白质。

不过,由于癌细胞的突变存在很多可能性,所以癌症疫苗也要针对单个病人单独定制。这就和新冠疫苗不同了,因为新冠病毒作为一种病毒,基因序列是高度一致的,所以不用单独定制疫苗。

 

癌症疫苗的研发现状

今天,全球癌症疫苗做得最好的是德国公司 Biontech。这家公司在新冠疫情里,最早推出了有效率达到 95% 以上的新冠疫苗。

它们在众多癌症和几百种癌细胞变异后会表达出的蛋白质中,筛选出了一种具有普遍性的表面特征,那就是蛋白质 WT-1(Wilm tumor gene1),同时开展了针对 6 种不同癌症的临床实验。疫苗 BNT111 – BNT116 分别对应了黑色素瘤、前列腺癌、宫颈癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌,这 6 款疫苗已经在 2021 年进入了临床一期试验。

另一家在疫情中推出过有效率达到 95% 的疫苗的公司摩德那(Moderna),也有几款癌症疫苗正处在临床试验中,分别针对的是非小细胞肺癌、黑色素瘤、结直肠癌、胰腺癌,而且还有一款是同时针对 3 种癌症的。

如果你关注疫情就会知道,这两家在癌症疫苗上做得很好的药企有一个共性,就是它们的疫苗都是 mRNA 类型的。而这种类型的疫苗,人类在 2020 年之前从未应用过。在之前,这类疫苗一直属于从学术和技术角度看,应该效果很好,但实际疗效和安全性如何还有待验证的类型。

如果新冠疫情压根没有发生过,这个类型的疫苗虽然也会在几年内上市,但要获得大规模的普及,验证它在实际应用里的安全性、副作用、有效性,可能就需要太久的时间了。

因为在传统疫苗的技术很成熟、使用很安全、占有率很高的情况下,不会有太多机构愿意冒进,突然大比例改换 mRNA 类型的疫苗。从生产到销售到注射,都是如此。

而这次的新冠疫情,迫使类似 FDA 这样的机构不得不用最快的速度审批,先让 mRNA 类型的疫苗获得了紧急使用授权,又在接下来大半年时间里推动了数以亿计的生产和接种,然后在有足够多的数据支撑后正式批准了这类疫苗上市销售。

整个进程大大加快了医学界和民众对 mRNA 类型疫苗的接纳,把从前需要十几年才能走过的路程,只用两年就走完了。同时,也因为规模效应降低了疫苗的生产成本。

 

mRNA类型疫苗为什么效果更好?

而癌症疫苗,肯定是 mRNA 类型的才能发挥最大效果。这和这类疫苗起效的原理有关系。

我们对比一下:

传统灭活疫苗,倒进针管里的抗原就是今后可以参与产生免疫力的抗原的最大数量了。这些抗原在体内降解的时间,就是激活免疫力的全部时长,此后就不会再有新增抗原。这个过程,典型的是十几个小时。

而 mRNA 技术产生的疫苗不一样。其中最关键的一点就是,它把特定的 mRNA 送进了细胞内部。于是在接下来几天的时间里,每个细胞里的蛋白质工人都会源源不断地产生抗原,再由抗原激发大量抗体,这个过程里形成的特异性免疫记忆特别强烈,形成的保护也特别持久。

比病毒更难对付的癌细胞就更需要使用 mRNA 技术的疫苗了。在这次疫情到来前,这几家公司也没有意识到,刚刚设计出来的包裹 mRNA 片段的脂质体,工作起来效果竟然也那么好。

这次疫情,把这项技术潜在的优势实实在在地证明了出来。

如果一切顺利的话,很可能我们在 2032 年会看到这样一个新局面——黑色素瘤、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌这几种癌症,哪怕到了晚期,也有疗效非常好的疫苗了。

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