干细胞的“无根”狂想曲，从全球顶尖再生医学公司卖保健品说起……

行业设想里，干细胞临床治疗应用前景史无前例的丰富，然而作用机制、基础研究的缺失，规模化生产等难题，却阻碍了干细胞成药。在一个割裂的干细胞童话世界，谁在说谎，什么才是现实？

多年以后，面对接连倒下的独角兽，徐鸿会想起2015年决定做高端保健品的那个挣扎的夜晚。那时，包括干细胞在内的细胞疗法行业整体欣欣向荣，要推动一家有着百年历史渊源的全球顶尖再生医学公司去“开源”卖保健品，并不容易。

然而，这位华人CEO，凭借在美国华尔街浸润20余年的经验，预感到风暴将至。他把上述决策定义为“生存战”——在生物技术泡沫到来前找到“风暴眼”。果不其然，这次暴风雨来得比以往更猛烈：纳斯达克市场遍地尸骸，更多的Biotech创始人发现他们不再有第二次犯错误的机会。像干细胞这类缺乏验证、短期内难以找到明确出路的赛道，成为资本市场首当其冲的靶子。

如今，许多人都羡慕徐鸿所在公司的境遇：依靠高端保健品，不仅穿越了寒冬的至暗时刻，临床还能一个接一个地开。不过徐鸿却有远忧，“怕卖保健品跟吸毒一样上瘾，忘了初心。但干细胞药物的出路到底在哪？我也还在探索”。

多位受访者都认为，如果没有出路，大家都是摸着石头过河，就避免不了人性驱动下的逐利行为，不合规现象也就随之泛滥。

不过，即便眼下看似没有出路，但仍有很多人愿意奔赴到干细胞的研究中，因为基于理论上干细胞本身的无限潜能，“它就是人类的希望”。

最近一家在天使轮获得亚马逊创始人、世界首富贝索斯等名人青睐并为之投注了30亿美元的公司Altos Labs，淋漓尽致地诠释了这种“希望”。而这家公司所做的事情，正是通过细胞重编程，从根本上指示衰老细胞恢复到类似干细胞的状态。

不过行业仍然希望在“上下求索”中找到出路，最终，诸多业内人士给出的解决方案共同指向了“科学”和“监管”。

向左死亡，向右重生

“one cell, many fates”，曾经多少投资人为Fate Therapeutics（以下简称“Fate”）官网上这句话所孕育的前景，兴奋，甚至疯狂。

毕竟，一个无限来源的iPSC（诱导多能干细胞）搭配各种基因和蛋白工程工具的排列组合，本身就代表着无限的可能性。其中，尤以诱导分化的NK细胞最得产业界青睐，这一研发方向如今亦被视为“新主流”。

业内周知，Fate是iPSC领域不可否认的先行者和领导者，在iPSC的产业化已经深度耕耘十余年，打造了首个iPSC衍生的通用型CAR-T疗法（靶向CD19）；加上当时与强生达成的最高31亿美元的合作，以及股权投资，Fate被推到了干细胞赛道的风口浪尖。

自该合作公布以来，Fate在9个多月的时间内，股价上涨超过300%，市值也冲上百亿美元的巅峰值。

然而，成也萧何败也萧何。与强生的“分手”，触发了Fate启动调整的进程。今年1月，Fate拒绝强生的续约条件并终止合作协议，宣布将裁掉约60%的员工，同时关停大多数的在研项目，全力推动重要项目的运营，将现金跑道延长至2025年左右。

追本溯源，其实早在“分手”之前，Fate就有多个临床项目数据不及预期，原本可能获批的预期也一再被推迟。而对强生这样规模的跨国药企来说，“及时止损”向来是运营在研管线的王道。

另一家以iPSC为证券简称的诱导多能干细胞领头羊公司Century Therapeutics也走向了相似的路径：股价下跌超90%，大幅裁员、砍项目、消减开支、艰难活下去。

不过，在生物技术泡沫里，有很多干细胞公司正在以另一种方式——重组或合并，获得“重生”。

• 2022年6月2日，干细胞疗法公司佼佼者 Athersys宣布重组和管理变革，以专注于其现有的临床项目。

• 2022年7月25日，Pluristem Therapeutics Inc. 更名为“Pluri Inc.”，以升级并反映将其基于3D细胞的创新技术平台应用于其他行业的战略。

• 2022年9月14日，Caladrius Biosciences宣布批准合并，并更名为Lisata Therapeutics。

……

而间充质干细胞产品作为原来的主流，近几年却仿佛按下了暂停键。过去数年，约10款间充质干细胞获批上市，但几乎都在2019年之前获批。遗憾的是，这些批文无一来自美国。尚未获得主流市场认可，干细胞在其他国家市场的批准也反过来受限。

头部如Osiris，在连续亏损近20年后才等到首款干细胞药物上市，美国FDA曾授予其孤儿药资格，但后来上市地却在加拿大。最终，这家公司被英国骨科和伤口护理巨头Smith & Nephew收购。

而原本被寄予厚望的2023年，原是有两款重磅间充质干细胞闯关FDA，现在有一款获批期限推迟，另一款不久前已经宣告失败。后者所在公司Mesoblast在研管线推进也并非那么顺利。

产业达成的共识是，任何一个生物技术领域，如果集体出现价值崩塌，那基本上反映了市场在未来的一段时间内，对这一领域都不抱以太大的希望。

那么，在干细胞领域，到底是资本市场错了，还是再生科学/干细胞本身错了？问题在哪？出路在哪？

一场基于“无限”潜能的大爆发

你很难想象，干细胞在狼藉溃败前的繁荣景象。

三十多年前，生物医学界最盛大的一场“头脑风暴”，交给了再生医学的核心技术路径——干细胞。基于它的“无限”潜能，干细胞当时被称为继药物、手术治疗之后的第三次医疗技术革命。

约在1968年，美国华盛顿大学多纳尔·托马斯完成了世界首例骨髓移植手术——向白血病或贫血患者静脉注射配型成功的造血干细胞，这在当时带来了治疗“绝症”的希望。从那时起，业界对干细胞蕴含的可能性，愈发感到好奇。

不过，彼时的突破只算是序言，很多概念还不明确。改变整个干细胞业态的 “分水岭”始于上个世纪90年代，此后20年间数项关于干细胞的发现斩获诺奖，现在最主流的几大研发派系相继在那一时期萌芽、成形、壮大。

一是最大的研发流派——间充质干细胞（MSC）开始踏上临床探索之旅。美国生物学家Arnold Caplan在1991年将骨髓基质干细胞命名为“间充质干细胞”，并在次年创立了全球首家间充质干细胞公司Osiris，打造了全球首个获批上市的人造干细胞药物Prochymal。

同期，多家干细胞企业纷纷成立，如Geron、Mesoblast、Pluristem Therapeutics等等，他们一面顶着“过于理想化”的压力，另一面浸润在重大科学发现的光里，继续找寻能够承接幻想的河流。

二是山中伸弥“时空逆转”“重启人生”美学让再生医学的浪潮翻涌。2006年，日本山中伸弥团队通过将四种转录因子借助病毒载体引入小鼠成纤维细胞，在人胚干细胞培养条件下，发现可诱导其转化为一种具有干细胞特征的新细胞，即诱导多能干细胞（iPSC）。很多生物技术公司都在其影响下成立，如mRNA技术巨头Moderna、Fate等，很多后来都吸引了巨资加持。

受科学发现“激励”，干细胞迎来“大爆发”，全球范围内开展的干细胞临床试验迅速攀升，几乎覆盖了“应有尽有”的疾病领域，如强直性脊柱炎，阿尔茨海默病，慢性牙周炎，缺血性脑卒中，再到恢复嗅觉与视力，“逆转”糖尿病，治疗秃顶……截至目前，这些应用领域已经包括及不限于神经、分泌、心血管、泌尿和免疫系统，远比免疫细胞要广阔得多。

拿国内主流方向间充质干细胞来说，前几年，其临床试验数量还落后于风口上的CAR-T，如今已然实现反超。根据CDE最新发布的《中国新药注册临床试验进展年度报告（2022年）》，2022年国内登记的所有关于细胞和基因治疗产品类临床试验中，间充质干细胞类临床试验最多，占比高达1/4，已经超过CAR-T，在全球居于领先的位置。

监管缺细节，行业太“骨感”

然而，干细胞轰轰烈烈发展数年，却活成了“不是荒原，却又胜似荒原”的样子。而且吊诡的是，国内颇有些“起了个大早，赶了个晚集”之意，有些东西直到现在都仍旧脱节。

2008年，美国国家商业周刊曾有句话：“干细胞科技前沿之地，不在剑桥，不在斯坦福，也不在新加坡，而在中国深圳。” 彼时，美国禁止胚胎干细胞研究还未解除，干细胞领域遇冷；但相反，同期国内干细胞发展极具“繁荣”表象。

2008年之前，国内大力支持干细胞的临床研究及应用，但监管一直处于较宽松的状态。在那期间，干细胞“无所不能”“包治百病”乱象表现得淋漓尽致，到底该“谁来管”的问题也常处于争议漩涡。行业里，多家号称具备全球领先技术的公司成立。但据一位连续创业者现在回忆：当时是在打擦边球罢了，没有技术可言，“圈钱跑路”者众多。

乱象肃清的第一个拐点发生在2009年。原卫生部发布《医疗技术临床应用管理办法》，细胞治疗被划入“第三类医疗技术”，由原卫生部审定批准。国家“开管”，如给市场投掷了一枚炸弹。一段时间内，间充质干细胞申报注册量跌入谷底。

六年后，国家正式取消“第三类医疗技术”，国内首个针对干细胞临床研究管理的规范性文件颁布，并实施备案制。总体来看，2009~2015年，临床研究者和产业界倾向于在临床机构开展干细胞产品的临床研究（也被成为IIT研究），获受理的间充质干细胞数量持续低迷。

第二次拐点发生于2017年，首次明确了干细胞的获批路径，接轨国际。这一年，《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则( 试行) 》出台，要求细胞治疗产品按照治疗性生物制品进行申报，并为其提供按照药品管理规范进行研究开发与评价的指导规范。

“直到这一政策出台后，整个细胞治疗行业真正开始思考按照药品开发的思路去研发。”在此之后，凯诺医药CRO细胞和基因治疗产品负责人闻家兴参与了国内干细胞药物申报与CDE的首次沟通交流会。

政策调整后，由于没有审批先例，当时的申请人、CRO、监管单位都属于干细胞药物领域的初学者。闻家兴清晰记得，首个产品的申报当时与CDE进行了两次沟通。而且，行业仍未彻底走出“魏则西事件”的阴霾，质疑声中，“项目推进艰难”。

2019年，卫健委明确实行干细胞临床研究机构和项目的双备案，细胞治疗临床研究及应用的监督管理制度形成以风险管理为基础的双轨制。随之，干细胞药物注册申报数量稳步增长。

然而，国内干细胞行业发展至今，仍陷于一大“怪圈”：市面上，临床应用领域不断扩围、“重大突破”“疗效显著”“居于国际领先水平”等好消息不绝于耳，但实际上，几乎没有走到临床后期的干细胞产品，更别提上市。

“如果不能获得药品审评审批最权威机构FDA的认可，某种程度上可以判断国内批准一款间充质干细胞上市的可能性。”一名熟悉中美两地干细胞的业内人士表示。更何况，国内绝大部分干细胞药物还处于临床前及早期研发阶段，今年4月，西比曼生物的间充质干细胞产品进入III期临床，才标志着国内干细胞药物研发正式进入III期临床时代。

在闻家兴看来，目前干细胞药物的开发主要存在两大难点：临床价值的验证和要解决的药学问题。药学层面，核心是要能够实现稳定生产。其中又有两点最为关键：一是“药学层面有哪些关键质量属性，比如生物标记物或者免疫因子的表达差异，能给临床疗效作出多少贡献”，二是“生产工艺成本与产品有效性之间的平衡”，这些都还需要探索。

更深层的问题是，干细胞基础研究与临床存在相当程度的“脱节”。多名受访者都表示，基础研究不充分是临床结果不明确的一大原因。“现阶段所有的科研数据，并不能充分去支撑结论，自然而然监管在开口子时也偏保守，当然，法律条文的推动，也是跟在行业发展后面走的。”天达共和律师事务所郭达表示。

CDE去年在《中国新药杂志》里也提到现在临床审评存在的顾虑：国内对于干细胞治疗的临床应用机制研究仍然有所欠缺，特别是在利用干细胞在靶器官的分化定植特性，以及分泌调节功能作为治疗作用机制时。

出路在哪儿？

从“祖细胞”假说提出，发展至今天，尽管苦于乱象始终未解，但理性来看，历史并不长的干细胞产业，已然在往愈发良性的路上飞跃前行。对于研究者而言，干细胞依旧是美的，是幻想，更是理想。

“看不到出路，但却眼里有光”，这是每位受访者留给E药经理人共同的印象。

无论是从胚胎干细胞出发，历经间充质干细胞，现在在iPSC细胞领域探索的卢世江；还是为了再生医学业务的可持续发展，“开源”卖保健品的徐鸿，他们都在以不同地方式坚持。

多数受访者都认为，从行业所处阶段来看，干细胞仍处于萌芽阶段，还有很长一段路要走。“干细胞到底如何有效？对哪类疾病有效？能不能产生预期的临床价值？都还是未知数。”但他们都看到了，干细胞的无限潜能和星辰大海。

如何才能找到出路？尽管没有明确的答案，但大家都不约而同地达成了共识——对于前沿技术，不能仅仅依靠监管“开大门”，而是要靠企业的“拓荒精神”，按照合规的开发路径，去探索无人区的科学。

临床价值的验证和要解决的药学问题，也是全世界受困的点，不止是中国。美国上百个临床正在等待批准，“这并非法规相对严格，而是FDA要求申办方必须证明三件事：安全性、有疗效、有明确的作用机理。”HebeCell总裁兼CEO卢世江对E药经理人解释道。卢世江是干细胞生物学和再生医学方面的专家，在该领域拥有20余年的经验。

据了解，这三个指标是所有按照药品属性申报上市的产品都应遵循的，并不是干细胞里的特别条例。

在卢世江看来，间充质干细胞Biotech唯一的出路，就在于找到这一作用机制，要证明“它是科学，而不是玄学”。这一作用机制只能由企业自己慢慢做实验，慢慢探索。

同时，这些基本的监管要求也牵引着干细胞药物的研发走向。

能够找到明确作用机制的，如造血干细胞，全球几乎没有一家公司或实验室能实现体外扩增。还有被寄予厚望的胚胎干细胞（ES）和诱导多能干细胞（iPSC），虽然潜能巨大但因安全性问题难以实现转化。目前主要用于分化成体细胞，通过移植应用于眼科（黄斑病变）、糖尿病、神经性退行疾病等领域。其中，以分化成NK细胞为研发主流。

“从科学层面来说，NK细胞本身与iPSC、ES不能共存，解决了转化过程中的安全性问题，同时NK细胞是有明确作用机制的。”卢世江介绍道。

NK细胞是现今另一条明确的出路，但问题在于生产和规划。“NK细胞经过大批量扩增后，基本上就枯竭了，没有功能。”卢世江表示，无论是干细胞还是免疫细胞，最为关键的是，能够实现工业化量产健康细胞，“间充质干细胞扩充五代之后做动物实验，就没有任何功能了；用iPSC去做，大概能扩增七八代；胚胎干细胞可以扩充到15代”。

诸如Fate在内的很多干细胞Biotech倒在了这一关。当大家意识到生产才是细胞产业的终极问题时，小变化发生了，过去卢世江每年都需要花费几千美元获取参会名额，现在不光免了注册费还经常受邀去演讲。

原因是，卢世江所在的Hebecell用3D技术生物反应器，构建了一个能够“用300ml生物反应器生产相当于100~200亿细胞”的技术系统，这一成熟的技术构建“用了两年多时间”。而那两年正是干细胞公司们“疯狂”大开临床的日子。

将视野拉回国内，据业内人士介绍，目前仅有不到30%的公司，走上了按照干细胞药物注册申报临床的合规之路，很多公司仍在监管的“空白地带”活动。他担心“这些不合规的公司可能会引发行业内的逆向淘汰”。

这些不合规，多指向了医美。在干细胞产业下游，除了医疗应用，还有消费应用，多与医美息息相关。郭达在一篇发文中表示，“消费应用主要通过干细胞进行医学美容或延缓衰老等服务，该类业务受限于监管环境，相关规定有待细化与完善，存在较高的业务合规风险。”此外，郭达也提到，在目前的监管环境下，企业虽然可以合法开展干细胞存储业务，却只能通过临床研究的方式使用干细胞，这就使得部分企业为牟取利益不惜铤而走险，将业务延伸至临床研究之外的细胞应用环节，从而面临合规风险。

而对于合规的公司来说，“尽管目前没有一个是自己真正领先的，但好处在于，他们的出路都会先被海外的先驱们验证；坏的地方在于没有专利，很难走出国门。而如果做胚胎干细胞或者iPSC细胞，获批的风向标还是FDA。”

卢世江也表示，目前全球的干细胞注册法规，基本都是跟着美国的标准走，而“在美国获批之后，再去欧盟、日本这些地方会更容易些”。

在新技术领域，监管的指导文件通常滞后于企业的研发，它来源于企业的不断研究和探索，从中提炼关键信息，才形成给后来者的指导意见。这就意味着在探索科学的道路上，监管能发挥多大作用，取决于企业和监管双方，企业需要提供扎实的新证据，而监管需要构建开放的交流平台和灵活的规则。比如有干细胞公司反映，针对个性化细胞产品生产的批量可以比传统化药更灵活些，采取梯度设置批量的形式以降低成本。

《三体》中有句话：“未来像盛夏的大雨，在我们还来不及撑开伞时就扑面而来。”干细胞治疗研究进程中的每一步，都代表了一段过去，也都代表了一段未来。悄然之间，产业其实在进步、在飞跃，但一项新技术、一个新产业的发展，往往需要时间来培育。与其沉溺，不如理性地去想：在未来的某个时间里，惊喜地发现，我们已经游到海水变蓝。

（应采访对象要求徐鸿为化名，另感谢参与访谈的几家干细胞企业）

参考资料：《我国间充质干细胞产品的注册申请情况及临床审评中的几点考虑》

文章来源：格隆汇